论文解读：连花清瘟治疗、预防新冠的效果如何？ | 商周专栏
连花清瘟胶囊 | 图源：攸淇
编者按
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新冠疫情以来，连花清瘟能否预防与治疗新冠这一问题争议不断，尤其在最近受到广泛关注。连花清瘟生产商以岭药业在互动平台回应称，已有实验证实连花清瘟对新冠病毒原始毒株、变异毒株德尔塔、奥密克戎等均有明显抑制作用，发表在期刊《循证补充和替代医学》（Evidence-based Complementary and Alternative Medicine）上的论文论证了其对新冠预防的有效性。
旅德免疫学学者商周基于已经发表的科学研究数据，分析了连花清瘟治疗和预防新冠的效果，认为验证连花清瘟的疗效，还需要大规模的双盲随机对照试验；而在这些决定性的试验开展并有结果前，大规模推广这种可能有诸多不良反应的药物，尤其是在健康人群中推广，是不负责任的。
撰文 | 商周
责编 | 冯灏
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2020年5月，《植物医学》（Phytomedicine）上发表过一项关于连花清瘟对新冠疗效检验的临床研究 [1]。关于这项研究，我在《连花清瘟治疗新冠：离验证有效还有多远？》一文里有详细的评论，这里就不再复述。
不过关于这篇论文，有件事需要一提，就是在它最初发表的时候，两位通讯作者均未做利益冲突声明。直到有人向该杂志投诉后[2]，在杂志社的要求下作者在2021年10月在更正中做了相应声明。这篇论文的两位通讯作者分别是钟南山院士和河北以岭医院的贾振华院长。根据作者后来更正的信息，当时未能申明的利益冲突主要包括下面两点 [3]：
在这则更正里，作者也提到河北以岭医院和石家庄以岭医药集团是两个完全独立的法人实体，以岭医药集团虽然资助了这项研究，但它在数据采集、统计分析和本文写作中没有任何作用。
不过，这则更正没有提及的另一位通信作者钟南山院士和石家庄以岭集团的关系，根据2021年11月对另外一项涉及连花清瘟的研究所做的利益冲突的更正材料，钟南山院士和石家庄以岭药业集团于2015年签署过一份 “合作项目” 协议 [4]。
学术研究需要保持一个中立的立场，所以研究人员在发表论文的时候声明自己的利益冲突是学术界的惯例。当然，相比于连花清瘟是否能治疗和预防新冠这个全民关心的问题，以上都是小事。在《植物医学》（Phytomedicine）那项研究之后，更多的相关临床研究相继发表了出来。那么，这些研究的结果支持连花清瘟能够治疗和预防新冠的结论吗？
连花清瘟治疗新冠的效果如何？
可能是因为中药制品的特殊性，关于连花清瘟治疗新冠的研究都是在中国开展的。由于中国国内的新冠疫情在2020年和2021年控制得很好，这些临床试验都只纳入了少量的病人样本，即使是新冠病例最多的研究，所纳入的新冠病人数量也没有超过300人 [5]。在这些单独的临床试验里，大多数研究都显示连花清瘟治疗组比对照组在一项或多项指标上有显著的改善，也有少量的研究没有发现两组间有显著的区别。
纳入病例数量的不足，会降低研究的统计效力，从而让研究结论和真实情况发生偏离。部分解决这一问题的一个办法，就是进行荟萃分析（Meta-analysis），通过对同一主题的多项研究进行综合分析。
到目前为止，已经有很多篇关于连花清瘟治疗新冠疗效的荟萃分析文章发表，数量上甚至超过了原始临床研究，在这里我只展示其中有代表性的两篇（前者包括的研究最多，后者最新也最全面）。
第一篇的作者来自安徽医科大学和安徽中医药大学，2020年发表于《循证补充和替代医学》 (Evidence-based Complementary and Alternative Medicine）杂志上 [6]。在这项荟萃分析里，作者纳入了8项关于连花清瘟治疗新冠的临床研究，其中只有2项是 “随机对照试验”（randomized controlled trial，RCT）。
在这里需要对 “随机对照试验” 做一个解释，这是一种评估某种疗法或药物效果的常用设计：研究人员将研究对象随机分组，并对不同组实施不同的治疗，然后比较对照组和实验组的不同。因为实验对象的分组是随机的，这种方法可以抵消分组时带来的混杂因素不平衡，从而得到更为可信的结果。
这项荟萃分析是在2020年进行的，作者把所有8项研究（包括随机和非随机对照试验）放在一起进行荟萃分析，得到了如下结果：
“对新冠来说，连花清瘟的治疗在以下方面得到了显著的改善，包括流感样症状（OR=3.18，P<0.001），胸闷气短（OR=10.62，P<0.001），有效治疗（OR=2.49， P<0.001），康复时间（平均缩短2.06天，P= 0.002）。另外，连花清瘟的治疗还显著地降低了轻症转重症的比例（OR=0.46，P=0.003) 。”（编者注：OR，比值比，病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值）
这一荟萃分析的结果看上去很好，连花清瘟的治疗在多个方面都表现出了显著的疗效。但文章的作者在总结时，写下了这么一段话：
“连花清瘟结合常规药物对新冠来说可能是一种有前途的疗法，但需要开展更多高质量的研究来探索连花清瘟治疗肺炎的疗效和机制。”
换句话说，这项荟萃分析的结果表明，根据已发表的临床研究数据，连花清瘟使用和一些临床指标的改善有显著的相关性。但当时的那些数据所来自的研究质量不高，让人无法在连花清瘟是否有效的问题上得出足够令人信服的结论。
这些研究质量不高的原因之一，是它们当中大部分都不是随机对照试验。如果后续有越来越多的随机对照试验论文发表，研究者可以只挑选这些在设计上相对较严谨的试验来做荟萃分析，就会得出相对可靠一些的结果。
2022年，一项同样发表在《循证补充和替代医学》 (Evidence-based Complementary and Alternative Medicine）杂志上的荟萃分析就是这样做的。在这项荟萃分析里，来自浙江大学和浙江中医药大学的作者纳入了5项关于连花清瘟治疗新冠的随机对照试验 [7]。
虽然有5项研究，但不是每项研究在各个指标上都有数据，所以当实际开展荟萃分析的时候，各个指标所纳入的研究数量可能小于5。比如在关于临床疗效和影像学数据方面的荟萃分析，各自只有3项研究的数据，而重症转化率这一指标则纳入了5项研究。下面这个图就是这项分析的核心结果：
以上结果可以用作者在论文摘要里的一句话来总结：连花清瘟对轻症和普通型新冠的治疗和较好的临床疗效（RR=1.24, P<0.00001）、较高的影像学指标改善的比例（RR=1.22，P=0.0001），以及较低的重症转化率（RR=0.47，P=0.0003）相关。（编者注：RR，相对危险度，暴露组的发病或死亡率与非暴露组的发病或死亡率的比值）
因为纳入的全部是随机对照试验，这一荟萃分析提供了目前关于连花清瘟治疗新冠最为全面的数据。上面结果里用来显示疗效的相对风险（RR）也比上一篇荟萃分析里使用的比值比（OR）来得更为直观，可以一眼看出效果的大小。
从这一结果来看，连花清瘟的治疗和较好的疗效以及影像学指标的改善相关性虽然非常显著，但与没有连花清瘟治疗的对照组相比，差异不算太大，相对风险值分别只有1.24和1.22，也就是说只有20%左右的提高。
更让人感兴趣的是连花清瘟治疗和重症转化上的显著相关性，因为这里的相对风险值是0.49，也就是说，连花清瘟的治疗和重症转化率降低了近一半有相关。
根据这一荟萃分析，作者在摘要的结论部分这么写道：
“连花清瘟结合常规疗法在降低重症转化率方面有着很大的效果，这一发现支持连花清瘟作为常规药物来治疗轻症和普通型新冠。”（LQ combined with conventional therapy had great effects in reducing the rate of severity, and these findings supported the routine treatment of LQ in patients with mild or moderate COVID-19.）
坦率地说，这一结论有失严谨。显然，作者强调连花清瘟治疗与降低重症转化率的相关性，但从这一结果并不能直接得出“连花清瘟结合常规疗法在降低重症方面有着很大的效果”，因而，“支持连花清瘟作为常规药物来治疗轻症和普通型新冠” 的结论也就显得草率。
因为相关并不意味着因果，连花清瘟治疗和降低重症转化率相关，并不代表着重症转化率的降低就是因为连花清瘟的疗效。虽然纳入分析的都是随机对照试验，可以排除因为分组过程中的一些混杂因素的干扰，但这5项随机对照试验都是开放性的研究，换句话说就是参与试验的医生和病人都知道谁在实验组，谁在对照组。
病人知道自己是不是服用了连花清瘟，可能会产生安慰作用，从而影响试验结果，这就是安慰剂效应；而医生知道哪个病人在哪一组，也可能会影响他们对疗效指标的判断，尤其是一些涉及主观性判断的指标。
所以，要确定某种药物是否真的有效，应该把上面的两种可能性排除，即开展 “双盲随机对照试验”，让试验在医生和病人都不知道谁在哪一组的条件下进行。具体到连花清瘟治疗新冠这一主题，需要做的是让厂家生产一些和连花清瘟外形一样的胶囊，里面含有肯定无效但绝对安全的物质（比如淀粉），然后在医生和病人都不知情的条件下随机对病人分组，再去研究连花清瘟的疗效。
读到这里可能有读者会说，中医和西医是两个不同的体系，不能用西医里的“双盲随机对照试验”来评估中医的疗效。
对于这种论点，需要先纠正的是 “中医和西医” 这一说法，目前普遍接受的医学分类是 “现代医学” 和 “传统医学”，而中医只是传统医学里的一个分支，就像传统的印度医、藏医、埃及医等一样。但无论是哪种医学，只要用来治病，都必须有充分的安全性和有效性证据。
可能还有人会说，是否是 “双盲试验” 并不重要，关键是把病治好了就行。“能把病治好了就行” 这一论点听上去好像有些道理，但如果这个“疗效”是因为医生的主观判断偏差导致的，那就不能称为疗效；如果这个“疗效”是因为安慰剂效应导致的，那即使有疗效，也意味着患者为淀粉付出了药物的价格。
关于疗效的荟萃分析，我们还需要注意一点，就是论文发表可能带来的偏差。比如，一般是有疗效的研究更容易发表，而没有疗效的研究可能就发表不出来，对目前已经发表的5项随机对照研究的分析中，就有一些这样的偏差 [7]。为了避免发表偏差带来不正确的结论，一个方法就是开展大规模人群研究，尤其是双盲随机对照研究。
连花清瘟能预防新冠吗？
相比于对新冠的疗效，连花清瘟是否能预防新冠是另一个令人关心的问题。
当下的上海，不少封控状态中的居民收到了连花清瘟，此前，大量身居海外的华人也收到了连花清瘟。在收到这些连花清瘟的人里，绝大多数并没有感染新冠病毒。这就引发了一个问题：这些连花清瘟的用处是什么，能预防新冠病毒感染吗？
我们还是用科学数据来说话。
到目前为止，围绕这一主题只有一项研究的结果已经发表，同样是刊登在《循证补充和替代医学》（Evidence-based Complementary and Alternative Medicine）上，作者来自河北医科大学第二医院等机构 [8]。
在这项开放的前瞻性研究里，研究人员招募了1976个疑似或确诊新冠病人的接触者（其中密接66人，次密接1910人），把他们按照是否服用连花清瘟（每天3次，每次4粒，连续14天）分为两组，其中服用连花清瘟组有1101人（31密接，1070次密接），对照组875人（35密接，840次密接）。然后对这些人在14天的隔离期间进行新冠病毒的核酸检测，通过比较两组之间的感染率判断连花清瘟对新冠的预防效果。
这项研究的主要结果体现在下面两个表格里：
我们可以看到，如果把密接和次密接加在一起进行比较，在连花清瘟组的1101人里有3人感染（感染率为0.27%），在对照组的875人里有10人感染（感染率为1.14%），两组之间的差别是显著的（P=0.017）。
如果把密接和次密接分开统计，那么在密接人群里，连花清瘟组的31人里有两人感染（感染率为6.45%），对照组的35人里则有4人感染（感染率为11.43%），两组间没有显著差异（P=0.676）。
在次密接人群里，连花清瘟组的1070人中有1例感染（感染率为0.09%），对照组的840人里则有6人感染（感染率为0.71%），两者之间有显著性差异（P=0.0485）。
也就是说，这项研究提供了这样的数据：连花清瘟服用和接触者总体感染率的降低有显著相关，但这种显著的相关性在密接中没有观察到，只在次密接中检测到了。
在对这一结果做进一步解读之前，我们应该注意到它存在几点不足：
上面两点不足是作者在论文里没有谈及的，但作者自己提到了另外两点不足之处：一是它不是双盲研究，二是只检测了14天。
因为上面提到的诸多不足，这项研究只为我们提供了极为初步的信息，在没有开展更为严谨的大规模样本试验之前，我们不能在这一问题上得出任何可信的结论。
结 语
在对连花清瘟在新冠的治疗和预防上的相关研究进行了具体分析之后，我们可以做出如下三点总结：
1 在对轻症和普通型新冠的治疗评估方面，和两年前相比，研究有了一些进展。几项随机对照试验显示，连花清瘟治疗和临床症状以及影像学指标的稍微改善相关，也和重症转化率降低相关。但这些相关性是否应该归功于连花清瘟的真实疗效，需要采用大规模的双盲随机对照试验去验证。
2 因为轻症和普通型新冠绝大部分可以自愈，能够治疗重症新冠的药物显得更为重要。在更有意义的重症新冠治疗上，目前还没有任何有关连花清瘟的临床研究发表。
3 在新冠的预防上，目前只有一项小规模的初步研究，还不能得出任何有意义的结论。
因为新冠还在世界流行，而且极有可能还要和人类共存相当长的时间。如果一种药物能够预防或治疗新冠，哪怕是只能有效地防止轻症转化成重症，也将是非常积极的事情。
追求利润是企业的属性，但如果连花清瘟的生产厂家除了追求利润外，还想为世界提供真正安全有效的预防或治疗新冠的药物，就应该积极地去支持一些大规模的双盲随机对照试验。只有开展这样的试验，才能够为连花清瘟的安全性和有效性提供可信的结论，也可避免时常遭受公众质疑。
而在这些决定性试验开展之前，大规模地推广可能有诸多不良反应的（参见连花清瘟使用说明书）的药物，尤其是在健康人群中做这种推广，不仅有失科学严谨，也是不负责任的。
《知识分子》专栏作者
旅德免疫学学者
1. Hu, Ke, et al. "Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease 2019: a multicenter, prospective, randomized controlled trial." Phytomedicine 85 (2021): 153242. Published online 2020 May 16.
2. https://thehealthguild.com/a-prominent-chinese-scientist-was-unable-to-disclose-business-ties-in-the-covid-19-clinical-trial-document/3257/3. Ke et al. Phytomedicine. 2022 Jan; 94: 153800. Published online 2021 Oct 9.4. Li et al. Pharmacol Res. 2021 Dec; 174: 105907. Published online 2021 Nov 19. 5. Yu et al. Chinese Pharmaceutical Journal, vol. 55, no. 12, pp. 1042–1045, 2020.6. Hu et al. Evid Based Complement Alternat Med. 2020 Sep 17;2020:5157089.7. Shi et al. Evid Based Complement Alternat Med. 2022 Feb 2;2022:9617429.8. Gong et al. Evid Based Complement Alternat Med. 2021 Nov 23;2021:7962630.关注《知识分子》视频号
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制版编辑 | 姜丝鸭